Archiv für das Jahr: 2020

Maria Madrigal wurde mit einer polyzystischen Nierenerkrankung geboren, obwohl sie bis zum Erwachsenenalter nicht wusste, dass sie diese Erbkrankheit hatte, als wachsende Zysten das Versagen der Organe verursachten. Zunächst half die Dialyse, doch schließlich benötigte Madrigal eine Spenderniere, die sie 2017 erhielt.

Vor der Nierentransplantation traten häufig wiederkehrende Infektionen auf. Nach der Transplantation kehrten sie zurück, aber dieses Mal war es schlimmer. Der invasive Erreger, ein Stamm von Escherichia coli, war multiresistent. Er ließ sich selbst mit den stärksten verfügbaren Antibiotika nicht behandeln.

„Mein Gesundheitszustand verschlechterte sich. Je mehr Antibiotika, desto schlimmer wurde es. Ich fühlte mich, als würde ich sterben“, sagte Madrigal.

„Ich habe (Maria) zum ersten Mal im November 2018 getroffen, als sie wegen einer Sepsis eingeliefert wurde und danach mehrmals mit einer wiederkehrenden Infektion“, sagte Saima Aslam, MBBS, Direktorin des Solid Organ Transplant Infectious Disease Service an der UC San Diego Health und Associate Professor of Medicine an der UC San Diego School of Medicine.

„Prognose in Bezug auf die Sterblichkeit ist schwer zu beurteilen, aber Sie hatte mehrere Krankenhausaufenthalte für das gleiche Problem und wurde auf fast kontinuierliche IV-Antibiotika – so sicherlich sehr schlechte Lebensqualität und Sie würde schließlich aus der Behandlung Optionen, die Erhöhung des Risikos zu sterben, von der multidrug-resistenten Infektion.“

Phagen auf einer Zelle
Koloriertes Rastermikroskopbild einer Zelle, die von Phagen angegriffen wird.

Im Januar 2020 brachte Aslam die Idee der Bakteriophagen-Therapie ins Spiel. Bakteriophagen sind Viren, die gezielt Bakterien angreifen und abtöten. Aslam schlug vor, Madrigals hartnäckige und lebensbedrohliche Infektionen mit Phagen zu behandeln, eine aufstrebende Behandlungsmethode, die Forscher und Ärzte an der UC San Diego mit bemerkenswertem Erfolg entwickelt haben.

Tatsächlich befindet sich an der UC San Diego das Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) , das erste dedizierte Phagentherapiezentrum in Nordamerika.

„Das Zentrum entstand zum Teil aus einer verzweifelten, lebensbedrohlichen Erfahrung mit meinem Mann“, sagt Steffanie Strathdee, PhD, eine Epidemiologin für Infektionskrankheiten, Professorin am Department of Medicine der UC San Diego School of Medicine und Co-Direktorin des IPATH.

„Er stand aufgrund einer systemischen bakteriellen Infektion, die allen anderen Behandlungen getrotzt hatte, am Rande des Todes. Eine experimentelle Phagentherapie, die von der FDA aus Mitleid genehmigt wurde, rettete schließlich sein Leben. Bei IPATH geht es darum, das therapeutische Potenzial von Phagen zu entwickeln und anderen Patienten zur Verfügung zu stellen, wenn herkömmliche Ansätze nicht funktionieren.“

Für jede Bakterienart auf der Erde gibt es einen Phagen, der sie angreift. Wie andere Viren können sich Phagen nicht selbst vermehren, sondern übernehmen die Vermehrungsmaschinerie von Bakterien. Sie tun dies, indem sie sich an ein Bakterium anheften und ihr genetisches Material einfügen, was einen Replikationsprozess in Gang setzt, der schließlich das Bakterium aufspaltet und neue Viruspartikel auf der Suche nach neuen Zielen ausspuckt.

Für Madrigal ginge es darum, die richtige Kombination von Phagen zu finden, um ihre spezifische bakterielle Infektion zu behandeln.

Das therapeutische Potenzial von Phagen ist nicht neu. Sie wurden in den 1920er und 30er Jahren als mögliche medizinische Behandlung erforscht, aber mit dem Aufkommen der Antibiotika weitgehend aufgegeben. Das wachsende globale Problem der bakteriellen Antibiotikaresistenz hat ihre Wiederauferstehung angeheizt.

Im Jahr 2016 setzte ein Team von Ärzten und Wissenschaftlern der UC San Diego Health eine experimentelle intravenöse Phagenbehandlung ein, um das Leben von Strathdees Ehemann zu retten: UC San Diego Professor Tom Patterson, der sich mit einem multiresistenten Stamm von Acinetobacter baumannii, einem opportunistischen und oft tödlichen Bakterium, infiziert hatte. Die Behandlung schlug an, und Patterson erholte sich.

Seit dem Fall Patterson haben Forscher des IPATH in Zusammenarbeit mit Ärzten der UC San Diego Health die Phagentherapie zur Behandlung mehrerer Fälle von Infektionen mit Antibiotikaresistenzen eingesetzt, darunter Patienten nach Organtransplantationen, mit zystischer Fibrose oder die implantierte medizinische Geräte verwenden.

In einer Arbeit, die am 27. August 2020 in der Zeitschrift Open Forum Infectious Diseases veröffentlicht wurde, beschreiben Aslam, Strathdee und Kollegen die ersten 10 aufeinanderfolgenden Fälle von intravenöser Phagentherapie. In sieben der 10 Fälle hatten die Patienten ein erfolgreiches Ergebnis.

Madrigals Fall ist die Nummer 11.

Sechs Wochen lang erhielt Madrigal zweimal täglich Infusionen mit einem am Baylor College of Medicine in Houston entwickelten Phagencocktail. Ihr Blutbild sowie ihre Leber- und Nierenfunktionen wurden regelmäßig überwacht, und sie erhielt weiterhin ein intravenöses Antibiotikum.

Nach einer Woche der Behandlung bemerkte Madrigal eine Verbesserung ihres Gesundheitszustandes. Ihr Appetit kehrte zurück. Sie konnte schneller laufen. „Ich wollte wieder aktiv sein.“

Madrigals Phagentherapie endete im August, als die Blutkulturen keine E. coli mehr anzeigten. Sie hörte auch auf, Antibiotika zu nehmen. Einige Fieberschübe und erhöhte Entzündungswerte haben die Ärzte dazu veranlasst, die Antibiotika-Kur wieder aufzunehmen (Aslam versucht, die Quelle des Fiebers ausfindig zu machen), aber ihre Bluttests sind weiterhin negativ für das Bakterium.

Aus Madrigals Sicht war die Phagentherapie eine unerwartete Rettungsleine: „Ich sah es als eine Alternative. Ich sagte mir: ‚Ich werde nichts verlieren, wenn ich es versuche. Im Gegenteil, ich könnte davon profitieren.‘ Ich tat es mit allem Glauben der Welt.

„Vor der Phagentherapie hatte ich das Gefühl, dass meine Zukunft ungewiss war. Eigentlich auch die Dialyse. Wenn man sich einer Dialyse unterzieht, gibt es immer Rückschläge. Es gibt Komplikationen. Es war ein langer Prozess, bis ich hierher kam. Ich habe viel durchgemacht, die Entfernung beider Nieren. Aber ich war immer sehr optimistisch, hatte großes Vertrauen in mich selbst und in das Team, das hinter mir steht. All das hat mir geholfen, dass es mir heute hier gut geht.“

Aslam sagte, das Interesse an der Verwendung von Phagen zur Behandlung von multiresistenten Organismen wachse. Andernorts sind Phagen-Zentren eröffnet worden. Von der Eröffnung des IPATH im Juni 2018 bis April 2020 haben die Ärzte und Wissenschaftler des Zentrums 785 Anfragen zur Phagentherapie von anderen Ärzten, Patienten und Familienmitgliedern von Patienten erhalten. Von diesen ausgewerteten Anfragen wurde in 119 Fällen eine Phagentherapie empfohlen, wobei die IPATH-Fakultät dabei hilft, die behandelnden Ärzte mit Phagenlaboren, Therapieplänen und Logistik zu verbinden. IPATH sammelt auch Geld, um eine Phagenbibliothek mit sorgfältig charakterisierten Phagen zu entwickeln, die zur schnelleren Behandlung von Patienten eingesetzt werden kann.

Aber Aslam gibt zu bedenken, dass dies noch ein Anfang ist: „Klinische Studien sind in Planung, um die Wirksamkeit wirklich wissenschaftlich zu bewerten“, sagt sie.

Übersetzung der Quelle: https://health.ucsd.edu/news/features/Pages/2020-12-02-one-for-the-phages.aspx
One for the Phages: Kidney Transplant Patient with Recurring Infections Gets Viral Help
By Yadira Galindo | December 01, 2020

Der Darm gesunder menschlicher Neugeborener ist bei der Geburt normalerweise frei von Viren, wird aber schnell kolonisiert, was in einigen Fällen zu Magen-Darm-Erkrankungen führt. Hier zeigen wir, dass der Aufbau der Virusgemeinschaft bei Neugeborenen in verschiedenen Schritten erfolgt. Die Fluoreszenzfärbung von virusähnlichen Partikeln, die aus Mekonium- oder frühen Stuhlproben von Säuglingen gereinigt wurden, zeigt wenige oder gar keine Partikel, aber mit einem Lebensmonat steigt die Anzahl der Partikel auf 10^9 pro Gramm an, und diese Zahlen scheinen während des ganzen Lebens bestehen zu bleiben.

Wir untersuchten den Ursprung dieser Viruspopulationen mit Hilfe der metagenomischen Sequenzierung virusangereicherter Präparate und ganzer Mikrobengemeinschaften mit der Shotgun-Methode, gefolgt von gezielten mikrobiologischen Analysen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass schon früh nach der Geburt Pionierbakterien den Säuglingsdarm besiedeln und dass die von diesen Bakterien induzierten Prophagen einen Monat lang die vorherrschende Population virusähnlicher Partikel bilden.

Nach vier Lebensmonaten treten vermehrt identifizierbare Viren auf, die sich in menschlichen Zellen vermehren. Multiple menschliche Viren waren in Stuhlproben von Säuglingen, die ausschließlich mit Muttermilch ernährt wurden, häufiger anzutreffen als bei Säuglingen, die teilweise oder vollständig mit Muttermilch gefüttert wurden, und parallel dazu wurde berichtet, dass Muttermilch vor Virusinfektionen schützen kann. Die Bakteriophagenpopulationen unterschieden sich auch in Abhängigkeit davon, ob der Säugling gestillt wurde oder nicht. Wir zeigen, dass die Besiedlung des Säuglingsdarms schrittweise erfolgt, zunächst hauptsächlich durch gemäßigte Bakteriophagen, die von Pionierbakterien induziert werden, und später durch Viren / Bakteriophagen, die sich in menschlichen Zellen vermehren; diese zweite Phase wird durch das Stillen moduliert.

Übersetzung der Quelle:
Liang, G., Zhao, C., Zhang, H. et al. The stepwise assembly of the neonatal virome is modulated by breastfeeding. Nature 581, 470–474 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2192-1

Das diabetische Fußgeschwür (DFU) ist eine schwerwiegende Komplikation des Diabetes mellitus. Antibiotikaresistenter Staphylococcus aureus wird häufig aus DFU-Infektionen isoliert. Bakteriophagen (Phagen) stellen eine alternative oder ergänzende Behandlung zur Antibiotikatherapie dar. Hier beschreiben wir die Wirksamkeit von AB-SA01, einem Cocktail aus drei Phagen von S. aureus Myoviridae, der nach den aktuellen Standards der Guten Herstellungspraxis (cGMP) hergestellt wird und zwei klinische Studien der Phase I zur Behandlung von multiresistenten (MDR) S. aureus-Infektionen durchlaufen hat.

Ergebnisse
Wunden von mit Kochsalzlösung behandelten Mäusen heilten nicht, sondern dehnten sich aus und wurden entzündet, ulzeriert und eiternd. Im Gegensatz dazu verringerte die Behandlung mit AB-SA01 die bakterielle Belastung mit einer Wirksamkeit, die der von Vancomycin ähnlich oder überlegen war. Am Ende des Behandlungszeitraums kam es zu einer signifikanten Abnahme (p < 0,001) der Bakterienlast und Wundgröße in den mit infizierten Phagen und Vancomycin behandelten Gruppen im Vergleich zu den mit infizierter Kochsalzlösung behandelten Mäusen. Bei phagenbehandelten Mäusen verlief die Wundheilung ähnlich wie bei der Behandlung mit Vancomycin. Es wurde keine Mortalität im Zusammenhang mit Infektionen verzeichnet, und die Post-Mortem-Untersuchungen zeigten außer den Hautwunden keine offensichtlichen pathologischen Läsionen. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Phagen beobachtet.

Schlussfolgerung
Die topische Anwendung des Phagencocktails AB-SA01 ist bei der Behandlung von diabetischen Wundinfektionen, die durch MDR S. aureus verursacht werden, wirksam, wie die Reduzierung der Bakterienlast und der Wundverschluss zeigen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine topische Phagencocktailbehandlung bei der Behandlung von Antibiotika-resistenten S. aureus DFU-Infektionen wirksam sein kann.

Übersetzung der Quelle (mehr Details unter)
https://bmcmicrobiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12866-020-01891-8

Die bakterielle Resistenz gegen konventionelle Antibiotika-Therapie stellt weltweit eine zunehmend wichtige Herausforderung für die menschliche Gesundheit dar. Es soll untersucht werden, ob die Bakteriophagentherapie die konventionelle Antibiotikatherapie in kritischen Fällen bakterieller Infektionen im Zusammenhang mit kardiothoraxchirurgischen Eingriffen ergänzen oder eine gangbare Alternative zu ihr darstellen könnte.

Seit September 2015 wurden acht Patienten mit multiresistenten oder besonders hartnäckigen Infektionen mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli mit Bakteriophagenpräparaten als letzte Möglichkeit der Therapie gemäß Artikel 37 der Deklaration von Helsinki behandelt. Die Patienten hatten Infektionen, die mit einer Immunsuppression nach Organtransplantationen einhergingen, oder hatten Infektionen von Gefäßtransplantaten, implantierten medizinischen Geräten und Operationswunden. Individualisierte Phagenpräparate wurden je nach Fall lokal, oral oder durch Inhalation für unterschiedliche Dauer verabreicht. Alle Patienten erhielten während der Behandlung mit Bakteriophagen weiterhin konventionelle Antibiotika.

Ergebnisse: Die Patienten reichten im Alter von 13 bis 66 Jahren (durchschnittlich 48,5 ± 16,7) mit sieben Männern und einer Frau. Die Eradikation der Zielbakterien wurde bei sieben von acht Patienten erreicht. Es wurden keine schweren unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet. (4) Schlussfolgerungen: Die Phagentherapie kann bakterielle Infektionen im Zusammenhang mit der Herz-Thorax-Chirurgie wirksam behandeln, wenn die konventionelle Antibiotikatherapie versagt.
Schlüsselwörter: Phagentherapie; bakterielle Infektion; Herz-Thorax-Chirurgie; Implantat-assoziierte Infektion; Transplantat-assoziierte Infektion; Infektion der Operationsstelle

Patienten, die sich einer kardiothorakalen Operation unterzogen haben, haben ein besonders hohes Risiko für lebensbedrohliche infektiöse Komplikationen. Infektionen an der Operationsstelle tragen wesentlich zur postoperativen Morbidität und Mortalität bei.
Implantat-assoziierte Infektionen werden oft chronisch, da Bakterien, die auf künstlichen Oberflächen wachsen, dazu neigen, Biofilme zu bilden, die sehr tolerant gegenüber Antibiotika sind. Darüber hinaus macht die medikamenteninduzierte Immunsuppression Herz- und Lungentransplantationspatienten besonders anfällig für lebensbedrohliche Infektionen. Angesichts dieser Herausforderungen und der weltweit zunehmenden bakteriellen Resistenz gegen herkömmliche Antibiotika besteht ein dringender Bedarf an neuen antibakteriellen Wirkstoffen und Strategien.
Bakteriophagen (oder Phagen) sind Viren, die Bakterien spezifisch infizieren. Mit dem Aufkommen von Antibiotika wurde der Gedanke, Bakteriophagen zur Behandlung klinischer Infektionen einzusetzen, fast ein Jahrhundert lang vernachlässigt, ausser in einigen osteuropäischen Ländern und der ehemaligen UdSSR [1,2]. In den letzten Jahren hat die Wiederbelebung des Einsatzes lytischer Phagen bei schwer zu behandelnden bakteriellen Infektionen erheblich an Interesse gewonnen, jedoch haben relativ wenige Phagen eine klinische Wirksamkeit gezeigt. Nichtsdestotrotz haben mehrere neuere Fallstudien über Erfolge bei der lokalen [3] und parenteralen [4] Phagentherapie mit natürlichen Bakteriophagen sowie mit den gentechnisch veränderten Bakteriophagen berichtet [5].
Hier berichten wir über eine Fallserie von implantat- und transplantat-assoziierten multiresistenten oder widerspenstigen Infektionen, die erfolgreich mit individualisierten Bakteriophagen behandelt wurden. Die aktuelle Fallserie umfasst Patienten, die mit unserer kürzlich beschriebenen Strategie der Phagenapplikation in Kombination mit Fibrinkleber behandelt wurden. Fibrinkleber ist ein Zweikomponenten-Hämostat, Versiegelungsmittel und Gewebekleber, der aus Fibrinogen und Thrombin besteht. In diesem Fall wird die Hälfte der Thrombinlösung durch Phagensuspension [6] ersetzt und die Mischung intraoperativ appliziert, um als phagenhaltiges biokompatibles Gerüst oder Beschichtung zu wirken. Dieser einzigartige Ansatz ermöglicht die anhaltende Freisetzung von Phagen an infizierten Stellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die moderne Phagentherapie bei schweren Infektionen eine wirkungsvolle Alternative oder tragfähige Unterstützung zur Standard-Antibiotikatherapie darstellt.

Klinisches Ergebnis

Patient 1: Nach der zweiten Phagenapplikation wurden Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium und Pseudomonas aeruginosa nicht mehr nachgewiesen und die Phagentherapie wurde gestoppt. Die Bakterien wurden 16 Tage lang nach der letzten Phagenapplikation nicht mehr nachgewiesen und die Phagentherapie wurde beendet. Leider entwickelte der Patient 17 Tage nach der Phagentherapie eine Folgeinfektion durch P. aeruginosa und E. coli, die erst einen Monat später in einem anderen Krankenhaus mit einer konventionellen Antibiotikatherapie behandelt wurde. Es ist nicht bekannt, ob das zweite P. aeruginosa-Isolat mit dem ersten P. aeruginosa-Isolat identisch war, jedoch hatte es ein anderes Antibiogramm als das erste Isolat, was auf eine eigenständige Infektion hindeuten würde.

Patient 2: Nach der Phagentherapie wurde Klebsiella pneumoniae in Bronchiallavage-Proben nicht nachgewiesen, wohl aber in Stuhlproben. Im Gegensatz zu dem panresistenten Stamm, der die Lungeninfektion verursachte, war der aus dem Stuhl des Patienten isolierte K. pneumoniae-Stamm jedoch anfällig für Antibiotika.

Patient 3: Nach der letzten Phagenapplikation waren die Blutkulturproben frei von S. aureus. Eine Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET-CT), die sieben Monate nach der Phagentherapie durchgeführt wurde, zeigte keine Anzeichen einer Transplantatinfektion
Antibiotika 09 00232 g001 550Abbildung 1. PET-CT-Scans von Patient 3 vor (A) und sieben Monate nach (B) der Phagentherapie im Bereich des Aortatransplantats und von Patient 4 vor (C) und zwei Monate nach (D) der Phagentherapie im Bereich des linksventrikulären Assistenzgeräts (LVAD) und des Pleurahöhlenempyems. Die gelbe Emission zeigt den Grad der Anreicherung der Tracersubstanz (2-[18F]Fluoro-2-desoxy-D-glucose), was einer Entzündung entspricht.

Patient 4: Nach der Phagentherapie wurden in Wundabstrichen keine Bakterien nachgewiesen. Das linksventrikuläre Assistenzgerät (LVAD) war nicht infiziert, was sich auf einem PET-CT-Scan zwei Monate nach der Phagentherapie zeigte (Abbildung 1D). Patient 4 zeigte keine weiteren Anzeichen einer bakteriellen Infektion, jedoch starb dieser Patient 20 Monate nach Beendigung der Phagentherapie an den Folgen eines Transplantatversagens. Es ist äußerst unwahrscheinlich, dass das Transplantatversagen und der anschließende Tod mit der zuvor beendeten Infektion oder mit der Phagentherapie in Zusammenhang stand.

Patient 5: Die In-vitro-Aktivität der Phagen wurde während der Phagentherapie getestet, und es gab keine Hinweise auf eine bakterielle Resistenz gegen die verwendeten Bakteriophagenstämme. Nach der ersten Dosis wurden in der Drainageflüssigkeit konsistent lebensfähige Phagen nachgewiesen (≥104 pfu/mL), bevor nachfolgende Phagenapplikationen vorgenommen wurden. Bis zu zwei Wochen nach der Phagenapplikation gab es im Serum des Patienten keine Anzeichen von bakteriophagenneutralisierenden Antikörpern. Dennoch wurden mäßige, aber gleichmäßige Konzentrationen von S. aureus in der Drainageflüssigkeit festgestellt. Um die Zufuhr der Phagen an die Infektionsstelle möglicherweise zu verbessern, wurde ein chirurgischer Eingriff angeboten, der jedoch vom Patienten abgelehnt wurde.
Bei den Patienten 6-8 führte die intraoperative Applikation von Fibrinkleber-Bakteriophagen-Präparaten auf Zielvorrichtungen oder Gewebe zur anhaltenden Freisetzung von Bakteriophagen.

Patient 6: S. aureus wurde nach der Phagentherapie nicht nachgewiesen. Die Beobachtung der Pumpe 1,5 Monate nach Phagenapplikation zeigte keine Anzeichen einer Infektion oder Reste des Fibrinklebers.

Patient 7: Die Wunde heilte vollständig ab und E.coli wurde nach der Phagentherapie nicht mehr nachgewiesen.

Patient 8: Die Wunde heilte vollständig ab, und P. aeruginosa wurde nach der Phagentherapie nicht mehr nachgewiesen.

Details unter: https://www.mdpi.com/2079-6382/9/5/232/htm

maschinelle Übersetzung der Quelle: Bacteriophage Therapy for Critical Infections Related to Cardiothoracic Surgery

Die europäische Rhinologische Gesellschaft aktualisierte die Leitlinien für die Behandlung von akuter und chronischer Rhinosinusitis und Nasenpolypen – EPOS-2020.
Hier wurde auch die Behandlung mit Bakteriophagen erwähnt.

Auszug aus EPOS-2020

„Da eine Antibiotikabehandlung möglicherweise nicht wirksam ist oder zu Resistenzen der Keime führen kann, können alternative therapeutische Strategien gegen S. aureus und andere häufige Keime in der Nase und den Nasennebenhöhlen sinnvoll sein. Theoretisch wurden Viren vorgeschlagen, die auf Keime abzielen und diese abtöten (Bakteriophagen genannt), um sogar den multiresistenten S. aureus abzutöten(368). Darüber hinaus könnte ein Cocktail aus Bakteriophagen möglicherweise die Biofilmbildung in vitro reduzieren(369, 370). Dieser Ansatz könnte durch die gezielte Beeinflussung des für das Wachstum, Überleben und die Pathogenese von Bakterien lebenswichtigen Eisenstoffwechsels durchgesetzt werden(371). In einem Ex-vivo-Experiment mit nasaler Polypenschleimhaut konnte gezeigt werden, dass ein S. aureus-Bakteriophage natürlich vorkommenden nasalen S. aureus abtöten und die S. aureus-getriebene IL-5-Synthese reduzieren könnte(372). Bisher wurden jedoch noch keine klinischen Studien zur Erkrankung der Atemwege beim Menschen durchgeführt, wobei potenzielle Sicherheitsprobleme zuerst angegangen werden müssen.“

368: 368. Zhang G, Zhao Y, Paramasivan S, et al. Bacteriophage effectively kills multidrug resistant Staphylococcus aureus clinical isolates from chronic rhinosinusitis patients. Int Forum Allergy. Rhinol. 2018;8:406-14.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29240296

371. Richter K, Ramezanpour M, Thomas N, Prestidge CA, Wormald PJ, Vreugde S. Mind “De GaPP”: in vitro efficacy of deferiprone and galliumprotoporphyrin against Staphylococcus aureus biofilms. Int Forum Allergy. Rhinol. 2016;6:737-43.