Phagentherapie bei bakterieller Prostatitis

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Patienten mit chronischer bakterieller Prostatitis haben oft ein doppeltes Problem: Sie leiden nicht nur an den Krankheitserscheinungen, sondern auch an den Schwierigkeiten bei der Behandlung der Infektion. Die Auskleidung der Prostata ist für viele Antibiotikaklassen undurchlässig, sodass die Auswahl an Medikamenten zur Behandlung der bakteriellen Prostatitis sehr begrenzt ist. Ein weiteres Problem ist die zunehmende Vermehrung antibiotikaresistenter Bakterien sowie die Bildung bakterieller Biofilme, die die antibiotische Therapie dieser Erkrankung stark erschweren. Daher ist die Behandlung der chronisch-rezidivierenden Prostatitis eine Herausforderung. Heute können Bakteriophagen bei der Behandlung dieser Pathologie als Alternative zu Antibiotika in Betracht gezogen werden. Ein Artikel wurde in der Zeitschrift Frontiers in Pharmacology veröffentlicht,

Ein 33-jähriger junger Mann, bei dem eine bakterielle Prostatitis mit typischen Symptomen, insbesondere einer täglichen Temperaturerhöhung von bis zu 37,5 °C, diagnostiziert wurde, wies in19 Proben von Prostatasekret und Sperma pathogene Bakterien auf: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus  (MRSA) , Staphylococcus haemolyticus ,  Enterococcus faecalis , Streptococcus mitisund andere. Der Patient erhielt 5 Zyklen einer Antibiotikatherapie (oral und i.v.), die alle unwirksam waren und keine anhaltende Linderung der Symptome bewirkten. Infolgedessen wurde ihm eine symptomatische Therapie verschrieben – NSAIDs und Schmerzmittel zur Verbesserung des Wohlbefindens, und die Ursache der Entzündung wurde nie beseitigt. Am Ende entschied sich der Mann, eine Phagentherapie auszuprobieren und wandte sich an das G. Eliava Phagentherapiezentrum in Tiflis (Georgien).

Als Ergebnis sorgfältiger Tests wurden Phagenpräparate ausgewählt, die spezifisch für die vorhandenen Krankheitserreger waren. Der Patient unterzog sich 3 Zyklen einer Phagentherapie, die jeweils 3 Monate dauerten. Verwendet wurden Medikamente wie Pyo-, Darm-, Ferci-, Ses-, Enko- und Staphylok-Bakteriophagen in verschiedenen Formen – oral (Lösung), rektal (Zäpfchen), als Einträufelung in die Harnröhre (Lösung). Das Behandlungsschema wurde in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Untersuchung geändert. Ein detailliertes Schema der Phagentherapie finden Sie im Artikelhttps://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.692614/full

Am fünften Behandlungstag normalisierte sich die Temperatur des Patienten und stieg nicht mehr > 37 ° C an. Bakteriologische Analysen und bildgebende Studien zeigten eine signifikante Verbesserung während und nach der Behandlung mit Bakteriophagen. Diese Verbesserungen waren mit einer Linderung der Symptome korreliert.

Der Phagentherapie bei antibiotikaresistenten Infektionen einen Schritt näher

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Die meisten Experimente zur Phagentherapie beginnen und enden in vitro – an der Kultur von Zielbakterien. Solche Zustände haben wenig mit der realen Situation bei Mensch und Tier zu tun. Daher haben Wissenschaftler * ein Modell erstellt, mit dem Sie die Mikroumgebung des menschlichen Körpers simulieren können, in der die Bakterienbesiedlung tatsächlich stattfindet. In Experimenten an diesem Modell wurde gezeigt, dass die Kolonie von Escherichia coli unter den Bedingungen des Organismus keine Resistenz gegen Bakteriophagen entwickelt, wie es oft „im Reagenzglas“ der Fall ist und Phagen erfolgreich die meisten Zielmikroorganismen zerstören .

Aufgrund der schnellen Ausbreitung von Bakterienstämmen, die gegen moderne antimikrobielle Wirkstoffe resistent sind, widmen Wissenschaftler und Kliniker Bakteriophagen immer mehr Aufmerksamkeit – Bakterienviren, die eine der wirksamen und sicheren Alternativen zu Antibiotika sind. Es sind viele Fälle erfolgreicher Behandlung mit Bakteriophagen von antibiotikaresistenten Infektionen beschrieben worden. Aufgrund einer Reihe von Einschränkungen beim Testen und Verwenden werden Phagen jedoch in den meisten westlichen Ländern nicht weit verbreitet verwendet. Eines der Probleme hängt damit zusammen, dass es unter Laborbedingungen schwierig ist, das Verhalten von Phagen in einem Organismus zu reproduzieren. Experimente beginnen normalerweise mit der Untersuchung der Wirkung von Phagen auf die Bakterienkultur in Petrischalen. Hier interagieren Bakterien miteinander, entwickeln sich schnell und entwickeln Resistenzen gegen die getesteten Phagen. Petrischalen reproduzieren jedoch nicht die Bedingungen

Wissenschaftler der University of Exeter haben * eine Methode entwickelt, um diese Mikroumgebung zu reproduzieren, in der ein einzelnes Bakterium einen bestimmten Bereich besiedeln kann. Hier vermischt es sich nicht mit vielen anderen Bakterien, hier trifft es auf einen dafür spezifischen Bakteriophagen. Mit einer neuen Methode haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Escherichia coli , ein Bakterium, das häufig Lebensmittelvergiftungen verursacht, in einer solchen Mikroumgebung keine genetische Resistenz gegen Phagen und Phagen annimmt, es ist möglich, den größten Teil der Kolonie zu zerstören.

Studienleiter Dr.Stefano Pagliara stellte fest, dass Antibiotikaresistenzen ein schlimmerer Killer sein könnten als COVID-19, wenn wir keine neuen Wege zur Bekämpfung bakterieller Infektionen finden. Seiner Meinung nach hat die Phagentherapie großes Potenzial, und wenn sie einmal zum klinischen Alltag gehört, kann sie Tausende von Leben retten.

Der in der Fachzeitschrift PLoS Biology veröffentlichte Artikel legt den Grundstein, um zu verstehen, wie sich die Umwelt auf die Interaktion von Phagen und Bakterien auswirkt, was für die Entwicklung wirksamer Medikamente für die Phagentherapie unerlässlich ist.

Die Studie zeigte auch, dass einige Bakterien in der Mikroumgebung überleben, ohne eine genetische Resistenz gegen Phagen zu erwerben. Und Bakterien überleben dank weniger Phagenrezeptoren auf ihrer eigenen Oberfläche. Die Autoren der Arbeit weisen darauf hin, dass durch die Erhöhung der Zahl der Phagenrezeptoren auf der Bakterienoberfläche die Effektivität der Phagentherapie gesteigert werden kann. Daher ist es notwendig, nach Wegen zu suchen, um die Anzahl der Rezeptoren zu erhöhen.

* Attrill EL, Claydon R, Łapińska U, Recker M et al. Einzelne Bakterien in strukturierten Umgebungen sind auf eine phänotypische Resistenz gegen Phagen angewiesen. PLOS Biologie, 2021; 19 (10): e3001406.Doi: 10.1371 / journal.pbio.3001406

Zehntausende Phagenarten bewohnen den Darm jedes Menschen

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Nach der Analyse von menschlichen Fäkalien identifizierten die Wissenschaftler 54.118 Arten von Viren, von denen sich die meisten als Bakterienviren – Bakteriophagen – herausstellten

In letzter Zeit wächst das Interesse von Wissenschaftlern an der menschlichen Mikrobiota – Mikroorganismen, die auf unserer Haut und Schleimhäuten leben und einen erheblichen Einfluss auf unsere Gesundheit haben. Die vielleicht größte Menge der symbiotischen Flora lebt im menschlichen Darm: Sie ist an der Nahrungsverdauung, dem Schutz vor Krankheitserregern, der Reifung des Immunsystems und der Modulation seiner Aktivität beteiligt und beeinflusst sogar die höhere Nervenaktivität.

Heute ist die menschliche Darmmikrobiota das am besten untersuchte mikrobielle Ökosystem der Welt, obwohl bisher mehr als 70 % der Bakterienarten nicht in Kultur im Labor gezüchtet wurden. Dies ist dank der Verwendung von Methoden der Metagenomik bekannt – genetische Analyse von Material, das aus einer bestimmten Umgebung gewonnen wurde. Die Sequenz der gesamten DNA eines solchen Materials liefert einen sofortigen „Schnappschuss“ aller Lebewesen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Probe auftauchten. Die Metagenomik hat gezeigt, wie weit die moderne Wissenschaft davon entfernt ist, alle Darmbakterien zu identifizieren und zu isolieren, und noch weiter vom Verständnis von Darmviren.

Wissenschaftler verwendeten Computerprogramme, um 11.810 Metagenome von Stuhlproben von Menschen aus 24 Ländern zu analysieren *. Ihr Ziel war es, zu bestimmen, welcher Anteil der Genome von Darmbewohnern Viren sind. Das Ergebnis der Studie war die Erstellung des Metagenomic-Gut-Virus-Katalogs, der bis heute die umfangreichste Ressource dieser Art ist. Der Katalog enthält 189 680 virale Genome, die mehr als 50 000 Virusarten repräsentieren. Interessanterweise sind mehr als 90% von ihnen der Wissenschaft unbekannt. Zusammen kodieren sie mehr als 450 Tausend verschiedene Proteine, die für Bakterien nützlich oder schädlich sein können und dementsprechend die eine oder andere Wirkung auf den Menschen haben können.

Das häufigste genetische Element in den analysierten Phagengenomen sind die sogenannten Diversity-Generating Retroelements (DGRs). Sie verursachen Mutationen in bestimmten Zielgenen, um im evolutionären Wettlauf mit den Wirtsbakterien möglichst viele Varianten für die ständige Auswahl der Optimalen zu schaffen.

Nach der Identifizierung mussten die Phagen mit den Wirtsbakterien assoziiert werden. Dazu nutzten die Wissenschaftler die Funktionen des CRISPR-Systems – eine Art bakterielles Immunsystem, das sich an Virusinfektionen „erinnert“ und deren Wiederauftreten verhindert. Bakterien kopieren und speichern Fragmente viraler Gene in ihrem eigenen Genom, um das Virus im Falle einer erneuten Invasion zu erkennen und zu zerstören. Diese Kopien können erkennen, welche Phagenbakterien der Wirt im Darmökosystem sind.

Natürlich wurden die häufigsten Virenarten im Darm mit den häufigsten Bakterienarten in diesem Ökosystem in Verbindung gebracht – hauptsächlich Vertreter der Typen Firmicutes und Bacteroidota.

Was nützt die Darmvirusforschung? Ein sehr vielversprechendes Anwendungsgebiet der gewonnenen Informationen ist die Phagentherapie, nämlich die gezielte Beeinflussung der menschlichen Mikrobiota mit Hilfe von Bakteriophagen. Wenn Ernährung, Antibiotika, Probiotika, Präbiotika und andere moderne Ansätze eine allgemeine unspezifische Wirkung auf die Mikrobiota haben, kann die Phagotherapie eine subtile Modellierung ihrer Zusammensetzung bieten. Phagen können beispielsweise eine wirksame Behandlung einer Clostridioides-difficile- Infektion sein , die sich hauptsächlich als Folge einer langfristigen Antibiotikatherapie entwickelt.

Obwohl die Autoren bereits über eine Fülle von Informationen über Viren verfügen, die Bestandteile der normalen menschlichen Darmmikrobiota sind, geben sie zu, dass sie nur einen kleinen Teil dieses riesigen „Universums“ „kennengelernt“ haben und es noch ein langer Weg ist um ein vollständiges Bild zu erhalten.

* Nayfach S, Páez-Espino D, Call L et al. Metagenomisches Kompendium von 189.680 DNA-Viren aus dem menschlichen Darmmikrobiom. Nat. Mikrobiol, 2021; 6: 960-970. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00928-6

Klinische Studien zur Phagentherapie bei Harnwegsinfektionen haben begonnen

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In den USA haben klinische Studien der Phase I/II begonnen, um die Wirksamkeit und Sicherheit personalisierter Phagenpräparate bei Patienten mit Harnwegsinfektionen (HWI) durch multiresistente Bakterien zu bewerten. Die Tests wurden von Adaptive Phage Therapeutics (USA) mit der eigenen ständig wachsenden Phagenbibliothek PhageBank ™ . initiiert

Diese multizentrische klinische Studie ist die erste, bei der Phagenpräparate aus der PhageBank™-Bibliothek intravenös (IV) oder in Form von Instillationen in die Blase verabreicht werden.

PhageBank ™ ist eine ständig wachsende Bakteriophagenbibliothek, die von Mayo Clinic Laboratories betrieben wird. Die Bibliothek ist eine integrierte Logistikplattform, die spezifisch für ein bestimmtes pathogenes Bakterium spezifische Phagen selektiert und zur Therapie nach Bedarf bereitstellt.

Zuvor wurden Phagen-Medikamente der PhageBank™ bei 40 Patienten als „experimentelle Medikamente“ erfolgreich eingesetzt. UTI ist die erste von mehreren Indikationen, in denen klinische Studien das Potenzial von PhageBank ™ bei der Behandlung von Infektionen testen werden, die nicht gut auf eine Antibiotikatherapie ansprechen. Die nächsten Indikationen, für die 2022 Studien beginnen sollen, sollten Gelenkprotheseninfektionen und Osteomyelitis bei diabetischem Fuß sein.

Die aktuelle Studie wird an mehreren US-amerikanischen medizinischen Zentren mit 156 Patienten durchgeführt und ist eine interventionelle, randomisierte, placebokontrollierte, offene Studie. Teilnehmer an Harnwegsinfektionen, die durch E. coli oder K. pneumoniae verursacht wurden . Die Ergebnisse der ersten Kohorte werden verwendet, um das Dosierungsschema und den Verabreichungsweg von Phagenpräparaten vor der Anwendung bei Patienten mit symptomatischen Infektionen und einem hohen Rückfallrisiko zu bestätigen oder zu ändern. Die Patienten werden auf bakterielle Infektionen und das Wiederauftreten von Harnwegserkrankungen überwacht.

Die Organisatoren der Studie hoffen, dass die Ergebnisse der Phase I / II die Grundlage für die Durchführung einer zulassungsrelevanten Phase II / III-Studie zum Einsatz von Phagenmedikamenten bei Patienten mit chronischen und rezidivierenden Harnwegsinfektionen bilden.

Phagentherapie bei Knieprotheseninfektion

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Bakteriophagen haben ein großes Potenzial bei der Behandlung von Patienten mit Gelenkprotheseninfektionen, da sie synergistisch mit Antibiotika wirken und Biofilme zerstören. Die Zeitschrift Frontiers in Medicine veröffentlichte einen klinischen Fall zur Behandlung einer rezidivierenden Gelenkprotheseninfektion durch Pseudomonas aeruginosa *

Ein männlicher Patient, 88 Jahre alt, 63 kg schwer, mit einer rezidivierenden Infektion der linken Kniegelenksprothese verursacht durch Pseudomonas aeruginosa , hatte eine deutliche Verschlechterung seines Allgemeinzustandes, er musste Bettruhe wegen kongestiver Herzinsuffizienz, das Niveau von C-reaktives Protein betrug 100 mg/l. Da weder eine Entfernung noch ein Ersatz der Prothese möglich war, wurde der Patientin eine Phagentherapie angeboten.

Drei Bakteriophagen wurden aufgrund ihrer hohen lytischen Aktivität gegen den aus dem Patienten isolierten P. aeruginosa- Stamm für die Therapie ausgewählt . Ein klinischer Apotheker stellte extemporär einen Phagencocktail in Form einer Suspension her (Anfangskonzentration 1 × 10 10 pfu/ml für jeden Phagen), die vor der Verwendung auf eine Konzentration von 1 × 10 9 pfu/ml für jeden Phagen verdünnt wurde .

Der Patient unterzog sich einer Arthroskopie und über das Arthroskop wurden 30 ml Phagenpräparation injiziert (PhagoDAIR-Verfahren). Zur gleichen Zeit begann der Patient eine antimikrobielle Therapie, die 3 Wochen dauerte: Ceftazidim intravenös (IV) 6 g / Tag und Ciprofloxacin 500 mg oral 2 r / Tag. Während der Behandlung verbesserte sich der Zustand des Patienten schnell, die Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz und Knieschmerzen verschwanden und der Spiegel des C-reaktiven Proteins normalisierte sich. Nach 6 und 12 Monaten blieb der Zustand des linken Knies gut, Bewegung und Gehen waren schmerzfrei.

Somit kann eine Kombination aus Phagentherapie (Arzneimittelverabreichung durch ein Arthroskop) und antimikrobieller Therapie potentiell bei der Behandlung von Patienten mit Gelenkprotheseninfektionen verwendet werden.

Quelle:
* Fähre T, Kolenda C, Batailler C, Gaillard R et al. Fallbericht: Arthroskopische „Debridement-Antibiotika und Implantatretention“ mit lokaler Injektion einer personalisierten Phagentherapie zur Rettung einer rezidivierenden Pseudomonas-Aeruginosa-Knieinfektion. Front Med (Lausanne) 2021, 8: 569159.doi: 10.3389 / fmed.2021.569159.

Bakteriophagen bei der Behandlung von infiziertem diabetischem Fuß: Stand der Technik

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Jessica Sacher, Chefredakteurin, Online Weekly Capsid & Tailsprach über die Probleme der Behandlung von Infizierten Fußgeschwüre bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie die Möglichkeit einer Phagentherapie für diese Pathologie

Alle 20 Sekunden verliert eine Person auf der Welt ein Glied aufgrund von Komplikationen bei Diabetes. Amputationen werden häufig durch Fuß- oder Zehengeschwüre verursacht, die bei Diabetikern häufig sind. In etwa der Hälfte der Fälle sind Fuß- / Zehengeschwüre infiziert, aber eine Antibiotikabehandlung ist nicht immer wirksam. Eine Extremitätenamputation erhöht das Todesrisiko über mehrere Jahre erheblich.

Es gibt mehrere Gründe für die Unwirksamkeit von Antibiotika bei der Behandlung von Fußgeschwüren bei Diabetes mellitus. Insbesondere können antimikrobielle Arzneimittel aufgrund einer schlechten Blutversorgung der Extremitäten nicht in die Wunde eindringen und aufgrund der Bildung von Biofilmen keine Bakterien erreichen Durch die letztgenannte. Einer der Hauptpathogene eines infizierten diabetischen Fußes ist das opportunistische Bakterium Staphylococcus aureus , das häufig eine Antibiotikaresistenz aufweist .

Fußgeschwüre bei Diabetikern sind vielversprechende Kandidaten für eine Phagentherapie, da sie leicht zur Behandlung verfügbar sind, schwer mit Antibiotika zu behandeln sind und der Wundheilungsprozess leicht zu beobachten ist. Aus diesem Grund wurde die Phagentherapie eines infizierten diabetischen Fußes bereits sowohl bei Tieren [1] als auch bei Menschen [2] getestet.

Klinische Fälle weisen darauf hin, dass die Phagentherapie die Wundheilung unterstützt und das Amputationsrisiko verringert (sechs klinische Fälle der Phagentherapie bei infizierten Fußgeschwüren bei Diabetikern sind in [3] beschrieben).

Randomisierte klinische Studien

Phage I / IIa klinische Studien zur Phagentherapie bei einem infizierten diabetischen Fuß initiiertPortugiesisches Unternehmen TechnoPhage. Wir untersuchen die Sicherheit und Verträglichkeit von fagopreparatov Kandidaten gegen spezifische P . aeruginosa , S . aureus , A . baumannii sowie ihre Fähigkeit, die Anzahl der Zielbakterien zu reduzieren. Ergebnisse werden für 2021 erwartet.

In naher Zukunft wird die Universität von Nimes (Frankreich) in Zusammenarbeit mit Pherecydes Pharma wird beginnen PhagoPied-Studie, in der die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Standardbehandlung + Antistaphylokokken-Bakteriophagen mit der Standardbehandlung + Placebo bei 60 Patienten mit Fußgeschwüren vor dem Hintergrund von Diabetes mellitus verglichen wird.

Darüber hinaus kündigte der Derby and Burton NHS Foundation Trust klinische Studien mit Antistaphylokokken-Phagen zur Behandlung von Fußgeschwüren bei Patienten mit Diabetes an.

J. Sucher lädt alle Spezialisten, die Methoden der Phagentherapie für diabetische Fußgeschwüre entwickeln, ein, sich zusammenzuschließen. Ein virtueller Runder Tisch zu diesem Thema ist geplant, um Möglichkeiten für eine Zusammenarbeit zu ermitteln (interessierte Ärzte und Wissenschaftler können an jessica@phage.directory schreiben).

Literatur

1. Duplessis CA, Biswas B. Ein Überblick über die topische Phagentherapie bei chronisch infizierten Wunden und Vorbereitungen für eine randomisierte adaptive klinische Studie zur Bewertung der topischen Phagentherapie bei chronisch infizierten diabetischen Fußgeschwüren. Antibiotika. 2020; 9 (7): 377. https://doi.org/10.3390/antibiotics9070377

2. Kifelew LG, Warner MS, Morales S. et al. Wirksamkeit der Phagencocktail-AB-SA01-Therapie bei diabetischen Mauswundinfektionen durch multiresistenten Staphylococcus aureus. BMC Microbiol. 2020; 20: 204. https://doi.org/10.1186/s12866-020-01891-8

3. Fisch R, Kutter E, Weizen G et al. Bakteriophagenbehandlung von unnachgiebigen diabetischen Zehengeschwüren: eine Fallserie. Journal of Wound Care. 2016; 25: Sup7, S27-S33. https://doi.org/10.12968/jowc.2016.25.Sup7.S27

Phagentherapie wird bei der Behandlung von beatmungsassoziierter Pneumonie getestet

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Auf dem jährlichen Kongress zur inhalativen und respiratorischen Medikamentenverabreichung (20.-21. April 2021) werden die Ergebnisse präklinischer Studien eines inhalativen Phagen-Medikaments zur Behandlung von beatmungsassoziierter Lungenentzündung (VAP) vorgestellt

VAP ist eine der häufigsten im Krankenhaus erworbenen Infektionen bei Intensivpatienten. VAP ist durch eine hohe Sterblichkeitsrate (20 %) gekennzeichnet und verlängert den Aufenthalt des Patienten in der mechanischen Beatmung und auf der Intensivstation im Allgemeinen. Die Erreger der VAP sind häufig Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus, die häufig eine Mehrfachresistenz gegen Antibiotika aufweisen.

Das Phagopräparat zur inhalativen Anwendung bei Patienten mit VAP wurde von dem Biotechnologie-Unternehmen Pherecydes Pharma entwickelt und von Wissenschaftlern des Forschungszentrums für Atemwegserkrankungen der Universität Tours, Frankreich, getestet.

In präklinischen Studien an einem Tiermodell für Lungeninfektionen wurde die Wirksamkeit der inhalativen (Vernebler) Verabreichung des Phagopräparats gegen Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen. In der Studie war die Verringerung der Sterblichkeit bei Mäusen bei einmaliger inhalativer Verabreichung des Phagopräparats vergleichbar mit der intravenösen oder inhalativen Verabreichung von Antibiotika. Es wurde auch gezeigt, dass die bakterielle Belastung in den Lungen von Schweinen nach inhalativer Verabreichung des Phagopräparats um 99 % reduziert wurde.

Durch die Coronavirus-Pandemie COVID-19 ist die Zahl der Patienten, die eine Intensivbehandlung benötigen, deutlich gestiegen. Dies führt zu einem Anstieg der Inzidenz von VAP, und die Suche nach neuen Therapien für VAP ist relevanter denn je. Phagotherapien gegen Pseudomonas aeruginosa werden in diesem Jahr in französischen Krankenhäusern verfügbar sein (für andere Indikationen). Ihre mögliche Inhalationstherapie für VAP wird in den kommenden Jahren in klinischen Studien untersucht.

Bakteriophagen beeinflussen die Darmflora

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„Die Lebenswelt in unserem Darm ist noch komplexer, als man meinen könnte, verdeutlicht eine Studie: Es wimmelt dort nicht nur von Bakterien, sondern auch von den Viren, die diese befallen. Durch genetische Analysen haben Forscher Tausende von neuen Vertretern dieser sogenannten Bakteriophagen identifiziert. Die Ergebnisse bilden nun die Grundlage für eine Datenbank zu den Darmflora-Viren, die der Erforschung ihrer Rolle für die menschliche Gesundheit dienen soll.Immer mehr rückt der Lebensraum Darm in den Fokus der Wissenschaft: Die Bakterien, die unseren Verdauungstrakt besiedeln, haben sich in den letzten Jahren als Drahtzieher unserer Gesundheit erwiesen. Die Zusammensetzung dieser Mikrobengemeinschaft beeinflusst das Immunsystem, den Stoffwechsel und viele weitere Aspekte der Gesundheit. Die Merkmale der Darmflora eines Menschen werden dabei von verschiedenen Faktoren bestimmt. Einer ist bisher jedoch vergleichsweise wenig erforscht geblieben: der Einfluss von Krankheitserregern der Darmbakterien. Denn so wie Coronavirus und Co uns infizieren, haben es bestimmte Viren auch auf die Mikroben abgesehen. Sie werden Bakteriophagen – „Bakterienfresser“ – genannt.

Winzlinge, die Zwerge befallen
Wie alle Viren sind auch sie „Piraten des Lebens“: Sie betreiben keinen eigenen Stoffwechsel, sondern machen sich die Lebenskraft ihrer Wirtszellen zunutze. Viele Bakteriophagen besitzen beinartige Strukturen, durch die sie sich an die Oberfläche der Bakterien anheften können. Anschließend schleusen sie das in einem Kopfteil gelagerte Erbgut in die Zellen ein. Dadurch verwandeln sie diese in Viren-Fabriken, die bis zum Kollaps neue Partikel produzieren. Anschließend machen sich die freigesetzten Bakteriophagen dann auf die Reise zu neuen Opfern. Auf diese Weise können sie die Populationen von Bakterien stark beeinflussen und auch zur Entwicklung von genetischen Veränderungen beitragen. Es gibt sogar bereits Ansätze, auf bestimmte Bakterien spezialisierte Phagen gezielt zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten einzusetzen.

Dass auch die harmlosen oder „freundlichen“ Bakterien des menschlichen Darms von bestimmten Phagenarten befallen werden, ist grundsätzlich bereits lange bekannt. „Das Ausmaß der viralen Diversität im menschlichen Darm ist jedoch weitgehend unklar geblieben“, schreibt das Forscherteam unter der Leitung des Wellcome Sanger Institute in Hinxton. Deshalb haben die Wissenschaftler nun die virale Artenvielfalt mithilfe der Metagenomik systematisch ausgelotet. Diese Technik vergleichender DNA-Analysen ermöglichte es, in den genetischen Daten von über 28.000 Proben menschlicher Darmflora und von knapp 3000 Genomen von Bakterienisolaten nach den viralen Erregern zu stöbern.

Es wimmelt
Wie die Wissenschaftler berichten, identifizierten sie insgesamt rund 140.000 virale Spezies, die im menschlichen Darm vorkommen, von denen mehr als die Hälfte noch völlig unbekannt war. Darunter sind auch Viren, die offenbar eine spezielle gemeinsame Entwicklungsgeschichte besitzen. Die Wissenschaftler haben dieser Gruppe nun die Bezeichnung „Gubaphagen“ gegeben. Sie haben festgestellt, dass deren Vertreter nach den sogenannten crAssphagen die zweithäufigsten Viren im menschlichen Darm darstellen. Es ist nun eine offene Frage, welche Rolle die neu entdeckten Gubaphagen in der Lebenswelt des Darms spielen.

„Es ist faszinierend zu sehen, wie viele unbekannte Arten in unserem Darm leben, und zu versuchen, die Verbindung zwischen ihnen und der menschlichen Gesundheit zu entschlüsseln“, sagt Co-Autor Alexandre Almeida vom Wellcome Sanger Institute. „Dabei ist wichtig zu betonen, dass nicht alle diese Viren unbedingt problematisch sind, sondern einen integralen Bestandteil des Ökosystems Darm darstellen. Deutlich wird dies auch dadurch, dass die Proben hauptsächlich von gesunden Personen stammten, die keine spezifischen Krankheiten aufweisen“, sagt der Wissenschaftler.

Die Forscher haben die Informationen zu den über 140.000 Bakteriophagen nun auch als Grundlage zur Entwicklung einer neuen Datenbank für die Wissenschaft genutzt: Sie präsentieren die öffentlich zugängliche „Gut Phage Database“. Die enthaltenen Genome können nun Wissenschaftlern dazu dienen, die Bedeutung der „Bakterienfresser“ für die Mikroben in uns und damit für unsere Gesundheit zu erforschen. „Ein wichtiger Aspekt unserer Arbeit war es deshalb sicherzustellen, dass die rekonstruierten viralen Genome von höchster Qualität sind“, sagt Erstautor Camarillo-Guerrero vom Wellcome Sanger Institute. Sein Kollege Trevor Lawley sagt dazu abschließend: „Der neue Katalog zu den Viren im menschlichen Darm kommt zum richtigen Zeitpunkt, um als Orientierung in zukünftigen Studien zu dienen.““

Quelle: https://www.wissenschaft.de/gesundheit-medizin/tausende-virenarten-der-darmflora-entdeckt/

Synthetische Bakteriophage hergestellt die Pseudomonas aeruginosa Bakterien angreifen

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Zum ersten Mal synthetisierten Wissenschaftler „manuell“ Bakteriophagen mit einem verkürzten Genom, die verschiedene Stämme von Pseudomonas aeruginosa lysieren . Diese Erfahrung könnte der erste Schritt zur Schaffung neuer antibakterieller Wirkstoffe sein.

Bakteriophagen gelten heute als vielversprechende antimikrobielle Wirkstoffe, die insbesondere im Zusammenhang mit der Ausbreitung antibiotikaresistenter Stämme pathogener Bakterien relevant sind. Zur Behandlung von Antibiotika-resistenten Infektionen werden sowohl natürliche als auch genetisch veränderte Bakteriophagen verwendet. Und kürzlich ist es Wissenschaftlern gelungen, einen Bakteriophagen von Grund auf neu zu synthetisieren.

Die Genome von Bakteriophagen sind klein, aber heute sind die Funktionen von weit von allen Phagengenen bekannt. Es ist möglich, dass Sequenzen mit unbekannten Funktionen (und es gibt bis zu 80% des Genoms!) Probleme bei der Verwendung von Phagen beim Menschen verursachen können. Darüber hinaus erschweren sie den Prozess der genetischen Veränderung von Phagen. Portugiesische Wissenschaftler beschlossen, einen lytischen Bakteriophagen mit einem minimalen Genom zu erstellen, der nur die Gene enthält, die zur Infektion eines bestimmten Zielbakteriums und zur Vervollständigung des Replikationszyklus erforderlich sind. Zuvor wurde ein ähnliches Experiment an Prokaryoten durchgeführt – Wissenschaftler haben ein Bakterium Mycoplasma mycoides mit einem minimalen Genom erzeugt.

Der neue synthetische Bakteriophage zielt auf Pseudomonas aeruginosa ab , ein Bakterium, das für weit verbreitete antibiotikaresistente Stämme bekannt ist. Die Behandlung von Pseudomonas aeruginosa-Infektionen hat für die WHO Priorität. Die Wissenschaftler nahmen einen Bakteriophagen als Grundlage, der für P. aeruginosa spezifisch ist und aus Abwasser isoliert wurde (er wurde PE3 genannt). Von 28 Proben von P. aeruginosa, die von Patienten erhalten wurden , waren Bakteriophagen betroffen. 7. Das Genom des PE3-Phagen wurde sequenziert: Es enthielt vermutlich 55 Protein-kodierende Sequenzen.

Wissenschaftler schnitten mehrere Genblöcke aus dem Genom des Bakteriophagen PE3 heraus, die resultierenden Konstrukte wurden in Hefezellen vermehrt und dann in das Wirtsbakterium P. aeruginosa übertragen , um zu testen, ob die Erbinformation des Phagen das Assemblierungsprogramm starten kann Viruspartikel. Das Experiment war ein Erfolg: In den Bakterienkulturen bildeten sich sichtbare Phagenplaques – die Stellen, an denen das Virus die Bakterien zerstörte.

Weitere Experimente zeigten einige Merkmale synthetischer Phagen: Nicht alle synthetischen Bakteriophagen konnten dieselben Pseudomonas aeruginosa-Stämme wie ihr natürlicher Vorgänger infizieren; Die antibakterielle Wirksamkeit von Bakteriophagen in vitro blieb auf einem hohen Niveau. In vivo erhöhten synthetische Bakteriophagen in Experimenten an Insekten (große Wachsmotte G. mellonella) wie ihr natürlicher Vorläufer die Überlebensrate von mit P. aeruginosa infizierten Tieren .

Die Autoren der Arbeit glauben, dass ihr Ansatz zur Erzeugung synthetischer Phagen es in Zukunft ermöglichen wird, schnell lytische Bakteriophagen gegen bestimmte pathogene Bakterien zu erzeugen.

Übersetzung der Quelle:

* Pires DP, Monteiro R., Mil-Homens D. et al. Design synthetischer Phagen von P. aeruginosa mit reduzierten Genomen. Sci Rep; 2021, 11: 2164.

https://doi.org/10.1038/s41598-021-81580-2